Нейрофиброматоз 2 типа прогноз чем может. Периферический и центральный нейрофиброматоз: симптомы и лечение. Жизнь с нейрофиброматозом

(НФ) – наследственное заболевание, предрасполагающее к развитию опухолей у человека .

В литературе нейрофиброматоз впервые описан в 1822 г шотландским хирургом Wishart, который описал пациента с НФ 2 типа. Нейрофиброматоз 1 типа был изучен и описан в 1882 г учеником Вирхова von Recklinghausen. Однако в 1916 г Cushing в своей научной работе объединил эти заболевания под общим названием «болезнь Реклингаузена», и лишь после молекулярно-генетических исследований, результаты которых были опубликованы в 1985 и 1987 гг., были выявлены принципиальные отличия в патогенезе НФ1 и НФ2. Было доказано, что это совершенно разные заболевания, требующие дифференцированного клинического подхода .

В литературе описано всего восемь «типов» нейрофиброматоза, однако в последнее время большинство из них (кроме НФ2) считаются абортивными формами НФ1 и в качестве самостоятельных нозологических форм не выделяются. Исключениями могут быть сегментарный нейрофиброматоз (НФ5), когда типичные проявления НФ1 локализуются в одном или нескольких соседних дерматомах (встречается крайне редко, обычно не наследуется), и, не входящий в число восьми, спинальный нейрофиброматоз, при котором симметрично поражаются все спинальные корешки (описано только несколько наблюдений).

Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1) является аутосомно-доминантным заболеванием (частота в популяции составляет 1 случай на 3500 новорожденных). Во всех случаях НФ1 генетический дефект локализуется в зоне 11.2 хромосомы 17 (17q11.2) . Расположенный здесь ген НФ1 кодирует синтез крупного белка – нейрофибромина, который участвует в инактивации белков-промоторов (ras-протеина и его аналогов), обеспечивая динамический контроль клеточного роста . Ген НФ1 является одним из основных генов-супрессоров опухолевого роста для примерно 30% тканей организма, в первую очередь нейроэктодермального происхождения. При повреждении гена НФ1 в одной из хромосом 17 пары, 50% синтезируемого нейрофибромина становятся дефектными, и наблюдается смещение равновесия роста клеток в сторону пролиферации.

Мы бы хотели остановиться на нейрофиброматозе 2 типа, который ранее называли «центральным нейрофиброматозом», и который предрасполагает к появлению доброкачественных новообразований в центральной нервной системе .

Нейрофиброматоз 2 типа (НФ2), так же как и НФ1, является аутосомно-доминантным заболеванием, однако встречается в популяции значительно реже (1 случай на 40000 новорожденных) . Генетический дефект при этом заболевании находится принципиально в другой хромосоме и, следовательно, патогенез данного заболевания иной.

Ген НФ2 локализуется в 22 хромосоме (22q12) и кодирует синтез другого супрессора опухолевого роста – белка мерлина, который функционирует как мембранный организатор и обеспечивает, в первую очередь, построение и функционирование клеточного скелета. Наибольшее значение этот белок имеет в регулировании пролиферации клеток нейроэктодермального происхождения .

Мутация кодирующего синтез мерлина гена НФ2 в одной хромосоме на клеточном уровне не проявляется, ибо снижение синтеза мерлина на 50% нивелируется ERM-протеинами, которые так же участвуют в процессах регулирования пролиферации клеток . Однако при повреждении аллельного гена НФ2 (в результате «второго генетического события» - симметричной мутации или потери гетерозиготности по 22 хромосоме) синтез нормального мерлина в клетке прекращается, динамическое равновесие регуляции роста смещается в сторону пролиферации и возникает доброкачественный опухолевый рост .

Учитывая наличие множества неспецифических симптомов у больных, в 1987 году для диагностики «НФ2» Национальным Институтом Здоровья США разработаны абсолютные диагностические критерии (NIH criteria), а позже к ним добавлены вероятные критерии (таблица 1).

Таблица 1. Диагностические критерии нейрофиброматоза 2 типа (включает NIH -критерии и вероятные критерии).

Абсолютные признаки		Вероятные признаки
Двусторонние вестибулярные шванномы (невринома VIII черепного нерва)	Семейный анамнез	Односторонняя вестибулярная шваннома Возраст менее 30 лет Любые два признака из перечисленных (менингиома, глиома, нейрофиброма, шваннома, задняя субкапсулярная лентикулярная катаракта)	Множественные менингиомы (две и более) Односторонняя вестибулярная шваннома Две и более из перечисленных опухолей (глиома, нейрофиброма, шваннома) или Катаракта

По данным Antinheimo et al, 3% пациентов со шванномами и 1% пациентов с менингиомами страдают нейрофиброматозом 2. 20% пациентов с множественными менингиомами имеют НФ2 [ 2 ] .

Клиническая манифестация заболевания.

Наиболее характерным проявлением нейрофиброматоза 2 типа является наличие двусторонних вестибулярных шванном . Вторые по частоте опухоли – это шванномы других черепных, спинальных и периферических нервов. Значительно реже (менее 10%) встречаются менингиомы (интракраниальные, включая менингиомы зрительных нервов, и спинальные), эпиндимомы и глиомы.

В принципе, шванномы могут образовываться в любом месте в организме, где имеются нервы со шванновскими клетками. Излюбленная локализация опухолей на VIII нерве при НФ2, до настоящего времени остается необъяснимой .

Чаще всего пациенты обращаются к врачу в связи со снижением слуха или с появленим шума в ушах, которые в начале заболевания носят односторонний характер. Данные жалобы могут сопровождаться головокруженим и атаксией. В 20-30% случаев у этих пациентов помимо вестибулярных шванном выявляют менингиомы, спинальные или периферичесие опухоли .

Нередко заболевание манифистирует параличем Белла (3-5%), который не поддается лечению и до выявления причины его появления проходит несколько лет. У некоторых пациентов возникает полимиелит-подобный синдром (около 3%) .

60-80% пациентов с нейрофиброматозом 2 типа имеют зрительные нарушения – катаракты, ретинобластомы, гемартромы, менингиомы зрительных нервов и др.

Приблизительно около 70% пациентов имеют изменения на коже и дистальных ветвях периферических нервов (пятна цвета «кофе с молоком», шванномы, нейрофибромы)

Менингиомы при нейрофиброматозе 2 типа чаще локализуются супратенториально и расположены преимущественно на серповидном отростке в лобной и теменной областях . Какой–либо закономерности в возникновении менингиом определенного типа выявлено не было . Так же характерно наличие спинальных менингиом . Корелляции между гистологическим типом менингиомы и наличием НФ2 не выявлено .

Частое сочетание НФ2 и менингиом объясняется наличием генетического дефекта в одной хромосоме . При спорадических менингиомах мутации в гене НФ2 в 22 хромосоме встречаются в 30-60% .

Описаны случаи смешанных опухолей, состоящих из клеток менингиомы и шванномы. Как правило, эти опухоли локализуются в области мосто-мозжечкового угла . Так же при НФ2 нередко выявляется менингоангиоматоз .

В 8% случаев менингиомы являются первыми новообразованиями перед возникновением невриномы VIII черепного нерва . При генетическом обследовании пацентов с менингиомами нередко (в 90% случаев) выявляется мутация в 22 хромосоме .

Эпиндимомы и глиомы низкой степени злокачественности при НФ2 встречаются значительно реже, и локализуются опухоли преимущественно в стволе мозга и в верхних шейных сегментах спинного мозга. Озлокачествление этих опухолей происходит редко и, в большинстве случаев, связано с проведенной лучевой терапией .

Хирургическая тактика.

При двусторонних невриномах и сохранном слухе, лечение рекомендуется начинать с опухоли меньшего размера, при снижении слуха – со стороны лучше слышащего уха . Если после полного удаления опухоли слух с этой стороны сохраняется удовлетворительным, то следует удалять другую опухоль. Если слух сохранить не удалось, в отношении остающейся невриномы рекомендуется выжидательная тактика, при нарастании симптоматики – частичное удаление опухоли (в связи с высоким риском развития глухоты) .

Если не связанные с НФ2 невриномы и нейрофибромы только смещают слуховой нерв, то при НФ2 опухоль в виде виноградных гроздьев часто распространяется между волокнами 8 нерва, что затрудняет сохранение слуха у этих больных. Также при НФ2 затруднено отделение опухоли и от других черепных нервов, в первую очередь - от лицевого .

При наличии других внутричерепных новообразований, показано их хирургическое удаление, если это позволяют локализация и размеры образования, или проведение радиохирургического лечения.

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ

Приводим описание успешного лечения больной с НФ 2 и множественными внутричерепными и внечерепными объемными образованиями.

Больная Л., 27 лет , госпитализирована в нейрохирургическое отделение ГУ РНЦХ РАМН им. Б. В. Петровского 29.03.2006 с жалобами на головную боль, усиливающуюся в утренние часы и при наклонах вперед, экзофтальм справа, боль в области правого глаза, снижение зрения, двоение в глазах, периодически возникающую «заложенность» правой половины носа.

Из анамнеза известно, что около 6 месяцев назад больная обнаружила у себя небольшой экзофтальм справа, по поводу чего обследовалась и лечилась у офтальмологов по месту жительства, однако экзофтальм увеличивался. Спустя 2-3 месяца появилась головная боль, локализующаяся в лобной области и области глазниц, не купирующаяся приемом НПВС. Постепенно головная боль нарастала, периодически, без всякой причины, стало появляться затруднение носового дыхания справа. Амбулаторно выполнена КТ головного мозга, при которой выявлено объемное образование в базальных отделах лобной области с распространением через решетчатый лабиринт в полость носа, и прорастающее через медиальную стенку в полость правой глазницы. Семейный анамнез не отягощен, среди родственников больной никаких онкологических заболеваний до настоящего времени выявлено не было.

Общее состояние больной при поступлении удовлетворительное. В соматическом статусе пациентки патологии не выявлено.

Неврологический статус: сознание ясное, ориентирована, адекватна. ШКГ - 15 баллов. Менингеальной симптоматики нет. Правосторонний экзофтальм, зрачки OS = OD , фотореакция и корнеальные рефлексы живые. Ограничение движений правого глазного яблока вверх и медиально, нарушение конвергенции справа, диплопия. Visus OD = 0,7, OS = 1 . Лицо симметрично, язык по средней линии. Сухожильные рефлексы с конечностей несколько оживлены слева, тонус мышц без разности сторон. Парезов и нарушений чувствительности нет. Координационные пробы выполняет с интенцией.

При осмотре больной обращают на себя внимание правосторонний экзофтальм, движения левого глазного яблока болезненны, справа несколько ограничены вверх и медиально. На латеральной стенке носа, вверху, около правой глазницы, под кожей пальпируется образование плотной консистенции с ровными гладкими краями. На ладонной поверхности правой кисти имеется подкожное образование округлой формы, размерами 0,7 х 0,5 х 0,5 см. не смещаемое с кожей и умеренно болезненное при пальпации. Такие же подкожные образования обнаружены на средней фаланге II пальца левой кисти и в затылочной области.

На глазном дне патологии обнаружено не было.

Больная осмотрена отоларингологом – на латеральной стенке правого носового хода, в заднее-верхних отделах, выявлено плотное подслизистое образование на 4- 5 мм выдающееся в полость носового хода.

Больной выполнена МРТ головного мозга с контрастированием на которой выявлены:

В проекции решетчатой кости выявляется неоднородная зона измененного МР-сигнала (гипоинтенсивная на Т1-взвешанных изображениях и гиперинтенсивная на Т2-взвешанных изображениях) общим размером 77 х 35 х 39 мм, неправильной формы с распространением в правую глазницу (с компрессией и смещением внутренней и верхней косой глазных мышц кнаружи и смещением глазного яблока кнаружи) и верхний носовой ход справа (с разрушением костных структур), в лобные пазухи и мягкие ткани правой половины носа. Распространяясь в полость черепа экстрадурально образование сдавливает и смещает лобные доли кзади и латерально. МР-сигнал от внутричерепной части образования резко повышен на Т1 и Т2-взвешанных изображениях.

В лобных отделах межполушарной борозды определяется структура округлой формы с четкими ровными контурами, исходящая из серпа мозга, изоинтенсивная на Т1 и Т2 изображениях. Размеры образования около 8 мм.

На уровне краниовертебрального перехода, внутри позвоночного канала слева и сзади от продолговатого мозга, интимно прилегая к нему, определяется объемное образование округлой формы с четкими ровными контурами изоинтенсивная на Т1 и Т2-взвешанных изображениях размерами 6 х 10 мм.

После введения контрастного вещества отмечается его интенсивное неоднородное накопление образования в области носа и придаточных пазух. Другие образования контраст накапливают равномерно. Данные МРТ расценены специалистами как полипоз (?), осложненный вторичной микотической инфекцией и кровоизлиянием.

После проведенного дообследования , 6.04.2006 больной произведена операция - костно-пластическая трепанация в лобной области, удаление небольшой конвекситальной менингиомы в правой лобной области (выявленной во время операции), удаление менингиомы передней трети фалькса, удаление краниофациального объемного образования.

Под общим наркозом в промежутке L 3- L 4 установлен люмбальный дренаж, по дренажу поступает прозрачный бесцветный ликвор. Произведен дугообразный разрез мягких тканей в лобной области. Произведена костно-пластическая трепанация в лобной области с дополнительной резекцией лобной кости и стенок лобной пазухи до дна передней черепной ямки. Твердая мозговая оболочка напряжена, на дне передней черепной ямки обнаружено объемное образование, лежащее экстрадурально. В правой лобной области вверху ТМО вскрыта дугообразно и обнаружена небольшая конвекситальная менингиома, которая удалена с резекцией твердой мозговой оболочки в месте ее исходного роста. Межполушарным доступом осуществлен подход к менингиоме передней трети фалькса, которая располагалась на глубине 1,5 см. Менингиома удалена с резекцией фалькса в месте ее роста. Произведена пластика дефекта ТМО апоневрозом.

Опухоль на дне передней черепной ямки выделена по периферии, местом исходного роста опухоли была твердая мозговая оболочка дна ольфакторной ямки. В этом месте твердая мозговая оболочка иссечена, после чего удалена интракраниальная часть опухоли, которая представляла собой солидный компонент и кисту с плотными стенками. Полость лобных пазух была выпонена солидным компонентом опухоли, которая удалена, слизистая из лобных пазух так же удалена. Далее произведена резекция горизонтальной пластинки решетчатой кости, резекция решетчатого лабиринта, пророщенного опухолью. Интраназальная часть опухоли удалена кускованием из полости черепа, причем после удаления опухоли образовался прямой ход из полости черепа в полость носа на уровне верхних раковин. Внутриглазничная часть опухоли так же удалена из данного доступа. Гемостаз при АД 150/90 мм.рт.ст.

Произведена пластика дефекта твердой мозговой оболочки двумя слоями апоневроза с проклеиванием по периферии лоскута фибриновым клеем Тиссукол – Кит. К концу операции мозг западает, хорошо пульсирует. Стенки образовавшейся полости выложены гемостатической марлей « Surgecel ». Костный лоскут фиксирован титановыми пластинками, выполнена первичная пластика дефекта костей черепа титановым имплантом. Послойное ушивание раны. Йод, спирт, ас. повязка. Произведена передняя томпонада носа.

При гистологическом исследовании удаленных новообразований обнаружены клетки менинготелиоматозной менингиомы.

В послеоперационном периоде в отделении пациентке проводилась консервативная терапия, включающая сосудистые, антибактериальные и противовоспалительные препараты. В течение 12 дней у пациентки функционировал люмбальный дренаж, который затем удален. Послеоперационная рана зажила первично. Истечения ликвора из носа нет, косметического дефекта на лице нет.

2.05.2006 пациентке произведен второй этап оперативного лечения - резекция чешуи затылочной кости, резекция задней полудуги атланта, удаление объемного образования краниовертебральной локализации, первичная пластика дефекта костей черепа титановым имплантом. Удаление шванном на ладонной поверхности правой кисти и мягких тканей затылочной области.

Под общим наркозом в произведен линейный разрез мягких тканей в шейно-затылочной области с заходом на левую сторону. Скелетирована чешуя затылочной кости, дужка атланта, остистый отросток и дужка II шейного позвонка. Произведена резекция чешуи затылочной кости (больше слева) и задней полудуги атланта. Твердая мозговая вскрыта линейно, вскрыта большая затылочная цистерна, выделился ликвор, после чего мозг запал. После вскрытия ТМО на уровне каудального отдела ствола слева и верхних сегментов спинного мозга обнаружено округлой формы объемное образование серого цвета, плотной консистенции, хорошо отграниченное от прилежащего мозга, сдавливающее и смещающее его. К медиальным отделам опухоли плотно прилежали мелкие артерии, отходящие от ствола головного мозга. Под микроскопом артерии отделены от опухоли тупым путем, частично коагулированы. Опухоль произрастала из двух нервных корешков добавочного нерва. Нервные корешки коагулированы и отсечены от опухоли, после чего опухоль удалена. Размер удаленной опухоли 2 х 1 х 1 см. Гемостаз при АД 110/70 мм.рт.ст. ТМО ушита наглухо узловыми швами. Послойное ушивание раны.

Гистологическое заключение – шваннома.

Так же произведено удаление периферических объемных образований, которые так же оказались шванномами.

16.05.2006 больная в удовлетворительном состоянии выписана под наблюдение специалистов по месту жительства без неврологического дефицита и без косметических дефектов.

На основании осмотра пациентки, данных МРТ, данных гистологического исследования, учитывая абсолютные и вероятные признаки нейрофиброматоза 2, совместно с генетиком пациентке установлен диагноз: нейрофиброматоз 2 типа, краниофациальная менингиома с распространим итракраниально - в лобную область, экстракраниально - в полость правой глазницы и полость носа. Менингиома передней трети фалькса. Конвекситальная менингиома в правой теменной области. Шваннома левого добавочного (XI) нерва. Шванномы дистальных ветвей периферических нервов (3). Шваннома мягких тканей затылочной области.

При контрольной МРТ головного мозга через 6 месяцев в полости черепа объемных образований не выявлено. При МРТ шейного отдела позвоночника патологии не выявлено.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Коновалов А. Н., Козлов А. В. Наследственные заболевания, способствующие возникновению опухолей основания черепа. В книге «Хирургия опухолей основания черепа», стр. 169-170.
2. Antinheimo J, Haapasalo H, Haltia M, Tatagiba M, Thomas S, Brandis A, Sainio M, Carpen O, Samii M, Jaaskelainen J. Proliferation potential and histological features in neurofibromatosis 2-associated and sporadic meningiomas. J Neurosurg 1997;87:610-614.
3. Antinheimo J, Sankila R, Carpen O, Pukkala E, Sainio M, Jaaskelainen J. Population based analysis of sporadic and NF2-associated meningiomas and schwannomas. J Neurol 2000;54:71-76.
4. Baser M, Mautner VF, Thakkar SD , Kluwe L. The natural history of neurofibromatosis 2. Am J Hum Genet 1998;63(suppl 4):A63.
5. Baser ME, Evans DGR, Jackler RK, Sujansky E, Rubenstein A. Malignant peripheral nerve sheath tumors, radiotherapy, and neurofibromatosis 2. Br J Cancer 2000;82:998.
6. Baser ME, Friedman JM, Evans DGR. Predictors of survival in neurofibromatosis 2. Am J Hum Genet 1999;65(suppl 4):A61.
7. Baser ME, Mautner VF, Ragge NK, Nechiporuk A, Riccardi VM, Klein J, Sainz J, Pulst SM. Presymptomatic diagnosis of neurofibromatosis 2 using linked genetic markers, neuroimaging, and ocular examinations. Neurology 1996;47:1269-1277.
8. Black PM. Meningiomas. Neurosurgery. 1993 Apr;32(4):643-57.
9. Chakrabarty A, Franks AJ. Meningioangiomatosis: a case report and review of the literature. Br J Neurosurg. 1999 Apr;13(2):167-73.
10. Claus EB, Bondy ML, Schildkraut JM, Wiemels JL, Wrensch M, Black PM. Epidemiology of intracranial meningioma. Neurosurgery. 2005 Dec;57(6):1088-95
11. Crowe FW, Schull WJ, Neal JV. A clinical pathological and genetic study of multiple neurofibromatosis. Springfield , Illinois: Charles C Thomas, 1956.
12. Elizabeth J, Menon G, Nair S, Radhakrishnan VV. Mixed tumour of schwannoma and meningioma in a patient with neurofibromatosis-2: a case report. Neurol India 2001;49:398-400
13. Eljamel MS, Foy PM. Multiple meningiomas and their relation to neurofibromatosis. Review of the literature and report of seven cases. Surg Neurol. 1989 Aug;32(2):131-6.
14. Evans DGR, Birch JM, Ramsden R. Paediatric presentation of type 2 neurofibromatosis. Arch Dis Child 1998;81:496-499.
15. Evans DGR, Huson SM, Donnai D, Neary W, Blair V, Newton V, Harris R. A clinical study of type 2 neurofibromatosis. Q J Med 1992;84:603-618.
16. Evans DGR, Huson SM, Donnai D, Neary W, Blair V, Newton V, Strachan T, Harris R. A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom . II. Guidelines for genetic counselling. J Med Genet 1992;29:847-852.
17. Evans DGR, Huson SM, Donnai D, Neary W, Blair V, Teare D, Newton V, Strachan T, Ramsden R, Harris R. A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom . I. Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet 1992;29:841-846.
18. Evans DGR, Huson SM, Ponder M, Strachan T, Harding A. Spinal and cutaneous schwannomatosis is a variant form of type 2 neurofibromatosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62:361-366.
19. Evans DGR, Ramsden R, Huson SM, Harris R, Lye R, King TT. Type 2 neurofibromatosis: the need for supraregional care? J Laryngol Otol 1993;107:401-406.
20. Evans DGR, Wallace A, Trueman L, Wu CL, Ramsden RT, Strachan T. Mosaicism in classical neurofibromatosis type 2: a common mechanism for sporadic disease in tumor prone syndromes? Am J Hum Genet 1998;63:727-736.
21. Evans G. R., C Watson, A King, A J Wallace and M E Baser. Multiple meningiomas: differential involvement of the NF2 gene in children and adults. J. Med. Genet. 2005;42;45-48.
22. Feiling A, Ward E. A familial form of acoustic tumour. BMJ 1920;10:496-497.
23. Fucci MJ, Buchman CA , Brackmann DE , Berliner KI. Acoustic tumor growth: implications for treatment choices. Am J Otol 1999;20:495-499.
24. Gareth R Evansa, M Sainiob, Michael E Baserc. Neurofibromatosis type 2. J Med Genet 2000;37:897-904
25. Gottfried Oren N., Viskochil David H., Fults Daniel W., Couldwell William T. Molecular, genetic, and cellular pathogenesis of neurofibromas and surgical implications. Neurosurgery 58:1-16, 2006.
26. Gronholm M. Sainio M. Zhao F. Heiska L. Vaheri A. Carpen O. Homotypic and heterotypic interaction of the neurofibromatosis 2 tumor suppressor protein merlin and the ERM protein ezrin. J Cell Sci 1999;112:895-904.
27. Gutmann DH. Giordano MJ. Fishback AS. Guha A. Loss of merlin expression in sporadic meningiomas, ependymomas and schwannomas. Neurology 1997;49:267-270.
28. Hartmann C, Sieberns J, Gehlhaar C, Simon M, Paulus W, von Deimling A. NF2 mutations in secretory and other rare variants of meningiomas. Brain Pathol. 2006 Jan;16(1):15-9
29. Hesselager G, Holland EC: Using mice to decipher the molecular genetics f brain tumors. Neurosurgery 53:685–695, 2003.
30. Huynh DP, Mautner V, Baser ME, Stavrou D, Pulst SM. Immunohistochemical detection of schwannomin and neurofibromin in vestibular schwannomas, ependymomas and meningiomas. J Neuropathol Exp Neurol 1997;56:382-390.
31. Kaiser-Kupfer MI, Freidlin V, Datiles MB , Eldridge R. The association of posterior capsular lens opacities with bilateral acoustic neuromas in patients with neurofibromatosis type 2. Arch Ophthalmol 1989;107:541-544.
32. Kim DG, Paek SH, Chi JG, Chun YK, Han DH. Mixed tumour of schwannoma and meningioma components in a patient with NF-2. Acta Neurochir (Wien). 1997;139(11):1061-4
33. Kumar RA, Baser ME, Evans DGR, Wallace A, Mautner VF, Kluwe L, Rouleau G, Joe H, Friedman JM. Intrafamilial correlation of clinical manifestations in neurofibromatosis 2 (NF2). Am J Hum Genet 1999;65(suppl 4):A155.
34. Martuza RL, Ojemann RG. Bilateral acoustic neuromas: clinical aspects, pathogenesis and treatment. Neurosurgery 1982;10:1-12.
35. Mautner VF, Lindenau M, Baser ME, Hazim W, Tatagiba M, Haase W, Samii M, Wais R, Pulst SM. Spinal tumors in patients with neurofibromatosis type 2: MR imaging study of frequency, multiplicity, and variety (published erratum appears in AJR 1996;166:1231). AJR 1995;165:951-955.
36. Mautner VF, Lindenau M, Baser ME, Kluwe L, Gottschalk J. Skin abnormalities in neurofibromatosis 2. Arch Dermatol 1997;133:1539-1543.
37. Mautner VF, Lindenau M, Baser ME, Tatagiba M, Haase W, Samii M, Wais R, Pulst SM. The neuroimaging and clinical spectrum of neurofibromatosis 2. Neurosurgery 1996;38:880-885.
38. Mautner VF, Tatagiba M, Guthoff R, Samii M, Pulst SM. Neurofibromatosis 2 in the pediatric age group. Neurosurgery 1993;33:92-96.
39. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement on Neurofibromatosis. Arch Neurol 1987;45:575-579.
40. Otibi M, Rutka JT. Neurosurgical implications of neurofibromatosis Type I in children. Neurosurg Focus. 2006 Jan 15;20(1)
41. Parry DM, Eldridge R, Kaiser-Kupfer MI, Bouzas EA, Pikus A, Patronas N. Neurofibromatosis 2 (NF2): clinical characteristics of 63 affected individuals and clinical evidence for heterogeneity. Am J Med Genet 1994;52:450-451.
42. Ragel BT, Jensen RL. Molecular genetics of meningiomas. Neurosurg Focus. 2005 Nov 15;19(5)
43. Ragge NK, Baser ME, Klein J, Nechiporuk A, Sainz J, Pulst SM, Riccardi VM. Ocular abnormalities in neurofibromatosis 2. Am J Ophthalmol 1995;120:634-641.
44. Ruttledge MH, Rouleau GA. Role of the neurofibromatosis type 2 gene in the development of tumors of the nervous system. Neurosurg Focus. 2005Nov; 19(5).
45. Slattery WH, Brackmann DE , Hitselberger W. Hearing preservation in neurofibromatosis type 2. Am J Otol 1998;19:638-643.
46. Thomas PK, King RHM, Chiang TR, Scaravilli F, Sharma AK, Downie AW. Neurofibromatous neuropathy. Muscle Nerve 1990;13:93-101.
47. Tomita T, Radkowski MA, Gonzalez-Crussi F, Zaparackas Z, Flannery A. Multiple meningiomas in a child. Surg Neurol. 1988 Feb;29(2):131-6.
48. Tsukita S, Yonemura S. Cortical actin organization: lessons from ERM (ezrin/radixin/moesin) proteins. J Biol Chemistry 1999;274:34507-34510.
49. Turgut M, Palaoglu S, Ozcan OE. The neurosurgical aspects of neurofibromatosis 2: diagnosis and management. Neurosurg Rev. 1998;21(1):23-30.
50. Zang KD. Cytological and cytogenetic studies on human meningioma. Cancer Genet Cytogenet 1982;6:249-274.
51. Zucman-Rossi J, Legoix P, Sarkissian HD, Cheret G, Sor F, Berardi A, Cazes L, Giraud S, Ollagnon E, Lenoir G, Thomas G. NF2 gene in neurofibromatosis type 2 patients. Hum Mol Genet 1998;7:2095-2101.

Нейрофиброматоз 2 типа (НФ2 ) встречается намного реже, чем нейрофиброматоз НФ1 со встречаемостью от 1:33000 до 1:50000. Наследуется НФ2 по аутосомно-доминантному типу, пенетрантность генов при этом свыше 95%. НФ2 часто проявляет себя во второй и третьей декадах жизни. По данным Kanter и соавт., средний возраст начала проявления симптомов вестибулярной шванномы составляет 20,4 лет.

На вестибулярные шванномы приходится около 8% внутричерепных опухолей и около 80% угловых мостомозжечковых опухолей. Большинство вестибулярных шванном являются спорадическими и односторонними, проявляясь в пятой декаде.

Пациенты с нейрофиброматозом 2 типа (НФ2) и двусторонними вестибулярными шванномами составляют от 2 до 4% всех случаев вестибулярных шванном.

Нейрофиброматоз 2 типа очень часто путают с НФ1. Окончательное доказательство того, что НФ1 и НФ2 являются различными нозологическими единицами не удавалось до 1987 года. Многие, в том числе и молекулярно-биологические исследования проведенные Barker и соавт., показали, что ответственный за развитие НФ1 ген локализуется около проксимального конца длинного плеча 17 хромосомы. Проводившееся в тот же период независимое исследование Rouelau и соавт. показало, что ген, ответственный за НФ2, локализуется на 22 хромосоме.

Нейрофиброматоз 2 типа развивается в результате наследования мутации гена, расположенного на 22 хромосоме. Частота мутации в пределах гена оценивается в пределах 6,5 х 10 -6 .У этих пациентов приблизительно в 50% случаях отсутствует семейный анамнез и возникают новые генеративные мутации. Именно 22 хромосома вышла на первый план в качестве вероятного источника НФ2 после цитогенетических исследований менингиом в 1982 году. Ген НФ2 был позднее приписан к хромосоме 22 по данным как сцепления, гак и анализа гетерозиготности, соответственно в 1986 и 1987 гг.

В 1993 году двумя независимыми группами исследователей был выделен ген НФ2, названный мерлин или шванномин. Ген НФ2 распространяется свыше чем на 100 кб на хромосоме 22q12.2 и содержит 17 экзонов. Кодирующая последовательность информационной РНК составляет 1785 bp в длину и кодирует белок, состоящий из 595 аминокислот. Генный продукт близок к семейству белков, которые включают в себя моэзин, эзрин, радиксин, талин и другие, входящие в подсемейство белка 4.1. Эти белки включены в сцепление компонентов цитоскелета с цитоплазматической оболочкой и локализуются в составе богатых актинами микроворсинок. Считается, что N-терминальная область белка мерлина взаимодействует с компонентами цитоплазматической мембраны, а С-терминальная с цитоскелетом.

Мерлин или шванномин преимущественно экспрессируются клетками нервной системы и в хрусталике . В настоящий момент считается, что сверхэкспрессия белка мерлина может угнетать рост клетки и это способствует образованию протрузий на поверхности клеток и элонгации клеток. В 1994 году Tikoo и соавт. протестировали способность мерлина в качестве супрессора опухолевого гена. В последующем, представив белок НФ2 в v-Ha-Ras-трансформированных NIH ЗТЗ клетках, они смогли продемонстрировать устранение малигнизирующего фенотипа, и таким образом подтвердить способность мерлина к опухолевой супрессии.

Несмотря на то, что точные функции белка НФ2 до конца не изучены, имеющиеся данные говорят о том, что он включается в межклеточные или клеточно-мембранные взаимодействия и играет важную роль в движении, форме и взаимодействии клетки. В результате потери функций белка мерлина может наблюдаться нарушение контактного торможения, что приводит к онкогенезу.

Мутации, включающие ген НФ2 , наблюдаются у 22-59% пациентов со спорадической вестибулярной шванномой. Welling и соавт. сравнили частоту определения генетической мутации у пациентов со спорадической вестибулярной шванномой и у пациентов с НФ2 и определили существенную разницу 66 и 33%, соответственно, отмечая то, что при онкогенезе могут встречаться различные мутационные механизмы. В настоящий момент идентифицировано более, чем 200 мутаций гена НФ2, включая одиночные замены оснований, вставки и делеции. Большинство мутаций приводят к усечению С-терминального конца белка; из миссенс-мутаций идентифицировано только 13.

Дефекты гена НФ2 обнаружены при других новообразованиях, включающих в себя менингиомы, злокачественные мезотелиомы, меланомы и рак молочной железы.

Изучение корреляции генотипа-фенотипа предполагает, что мутации гена НФ2 ассоциированы с различной фенотипической экспрессией. Ruttledge и соавт. обнаружили, что мутации гена НФ2, которые возникают в результате отсечения белка, ассоциированы с более тяжелыми клиническими проявлениями НФ2 (Wishart), d то время как миссенс-мутация и мутация сайта сплайсинга ассоциированы с более мягким течением заболевания (Gardner).

Parry и соавт. также указывали, что поражения сетчатки ассоциированы с более деструктивными мутациями отсечения белка гена . Оба исследования установили наличие внутрисемейного различия фенотипической экспрессии.

Несмотря на то, что мутации гена НФ2 играют ведущую роль в природе вестибулярной шванномы, существует вероятность, что и другие генетические локусы способствуют развитию вестибулярных шванном. В дополнение к вышесказанному следует отметить, что мутации гена нейрофиброматоза 2 типа (НФ2) обнаруживаются у всех пациентов с вестибулярной шванномой, при этом возможны генотипо-фенотипические корреляции, существование которых предполагает, что и другие генетические локусы могут вносить свой вклад в возникновение вестибулярной шванномы и конечного фенотипа пациентов.

Обнаружение гена, ответственного за НФ2 , в значительной степени зависит от нашего понимания патологии на молекулярном уровне и факторов, ответственных за клиническую гетерогенность среди пациентов с нейрофиброматозом 2 типа (НФ2). В скором времени понимание функций мерлина в формировании опухоли станет основой развития антиопухолевой терапии, которая сможет в конечном итоге облегчить страдания больных, связанные с нейрофиброматозом 2 типа (НФ2).

MPT с контрастным усилением, режим Т1.
Интраканаликулярная вестибулярная шваннома слева (ВШ, стрелка) на (а) аксиальном и (в) фронтальном срезах.
Вестибулярная шваннома (ВШ) расположена в участке, на котором отсутствует сигнал от ликвора (стрелка) в области внутреннего слухового прохода на (б) взвешенных по Т2 томограммах высокого разрешения в последовательности CISS.
В режиме Т1 без контраста ВШ не визуализируется. (г) Стрелка указывает на место расположение опухоли, которая не видна.

Мнение врача

Клинический онколог TomoClinic Фадель Олаки говорит:

«Нейрофиброматоз относят к группе факоматозов, он возникает из-за генетических нарушений и поражает всю нервную систему: ее клетки не имеют возможности нормально расти, когда у человека диагностируют нейрофиброматоз. Новообразования появляется в головном и спинном мозге из соединительной ткани. Считаю, что в TomoClinic созданы современные условия для лечения таких онкологических заболеваний».

Что такое нейрофиброматоз?

Болезнь носит генетический характер, передается аутосомно-доминантным типом наследования. Ген картирован в 17 хромосоме. Риск передачи патологии по наследству от одного из родителей составляет 50%. Болезнь в одинаковом соотношении поражает и мужчин, и женщин. Диагностируется в детском и подростковом возрасте.

Признаки нейрофиброматоза имеют множественный характер, что затрудняет своевременное диагностирование. Важным симптомом для определения нейрофиброматоза является возникновение узелков Лиша. Узелки Лиша - белесые пятна на радужке глаза, которые визуализируются во время офтальмологического осмотра при помощи специального инструмента. Патология не сопровождается болевыми ощущениями и не видна без применения специальных приборов.

Типы нейрофиброматоза

• Нейрофиброматоз 1 типа. Также называется «нейрофиброматоз реклингхаузена». Классический тип болезни, встречается раз на 3-4 тысячи новорожденных. Причиной является повреждением гена «нф1» в 17 хромосоме. «нф1» принадлежит к ряду генов, отвечающих за подавление опухолей. Этот тип болезни в одинаковом соотношении поражает и мужчин, и женщин. Нейрофиброматоз 1 типа сопровождается пигментными пятнами на коже, узелками Лиша на радужке глаза, костными аномалиями. Этот тип заболевания является наиболее распространенным, встречается в 90% всех случаев.
• Нейрофиброматоз 2 типа. Проявляется как и 1 тип, но причиной развития болезни является аномалия гена в 22 хромосоме. Патология сопровождается одиночным развитием неврином - подвижных и болезненных опухолей. Двусторонняя невринома слухового нерва может привести к потере слуха. При нейрофиброматозе 2 типа пигментные пятна на коже не диагностируются. Доброкачественные опухоли имеют высокий риск трансформации в злокачественные новообразования. Нейрофиброматоз 2 типа диагностируется в 10 раз реже патологии первого типа.
• Нейрофиброматоз 3 типа. Характеризуется большим количеством нейрофибром, которые провоцируют ускоренное развитие глиомы зрительного нерва и нейролеммы. Болезнь не диагностируется у детей, поражает молодых людей в возрасте 30 лет. Отличительной чертой нейрофиброматоза третьего типа является появление нейрофибром на ладонях.
• Нейрофиброматоз 4-7 типа. Для болезни 4 типа характерно множественное поражение кожи нейрофибромами. Присутствует высокий риск развития глиомы зрительного нерва и нейролеммы. При 5 типе патологии характерно появление пигментных пятен и нейрофибром. Опухоли достигают крупных размеров, отягощают кожу, вызывают заметную асимметрию. Шестой тип нейрофиброматоза классифицируется лишь визуальными проявлениями пигментных пятен на поверхности кожи. Для седьмого типа нейрофиброматоза характерно развитие только нейрофибром, гиперпигментация кожи не наблюдается.

Причины нейрофиброматоза

Основной причиной развития нейрофиброматоза у грудника является генетическая предрасположенность.
Если поврежденный ген присутствует только у одного из родителей, вероятность болезни составляет не менее 50%. При присутствии гена у обоих родителей вероятность развития болезнь у новорожденного составляет свыше 80%.

На тип и тяжесть симптомов при нейрофиброматозе влияет степень экспрессии гена. Несмотря на наследственный характер болезни известны случаи, когда заболевание развивалось из-за спонтанной мутации гена во время зачатия.

Симптомы нейрофиброматоза

Болезнь не имеет четких симптомов, признаки проявляются по-своему в каждом индивидуальном случае. Опасность нейрофиброматоза заключается в разносторонности симптомов, которые, поражая различные системы организма, размывают клиническую картину. Специалисты отмечают, что нарушения зрения характерны для нейрофиброматоза 1 типа, а патологии слуха - преимущественно для нейрофиброматоза 2 типа.

Основные признаки, которые характерны для нейрофиброматоза:

• Гиперпигментация. Визуальным симптомом нейрофиброматоза является возникновение и распространение пигментных пятен на коже. Пятна светло-коричневого оттенка возникают при рождении или в первые годы жизни. При наличии более 6 пигментных пятен в нехарактерных местах (подмышки, паховая область, шея) возникает подозрение на болезнь. Пигментные пятна являются первичным признаком заболевания.
• Опухоли на коже. Нейрофибромы (опухоли) появляются на теле пациента в пубертатный период. С возрастом или в период вынашивания плода нейрофибромы могут трансформироваться в злокачественные опухоли.
• Нервная система. Болезнь поражает центральную нервную систему, что провоцирует заминку в развитии ребенка. Дети с нейрофиброматозом склонны к расстройству восприятия, страдают от гиперактивности. Примерно у 6% детей диагностируется умственная отсталость. При нейрофиброматозе кожи у детей может развиваться опухоль зрительного нерва с последующей потерей зрения.
• Зрение. При офтальмологическом осмотре с помощью специального инструмента диагностируются пигментные пятна на радужке. Пятна имеют светло-бежевый окрас, они менее выражены, чем на коже. Поражение глаз при нейрофиброматозе пигментными пятнами не несет особой опасности для пациента, но является тревожным сигналом для дальнейшего обследования.
• Опорно-двигательная система. Нейрофиброматоз может быть причиной деформации костей и суставов пациента. Многие патологии костей являются врожденными дефектами, но патологии позвоночника проявляются в пубертатный период.
• Эндокринная система. Нейрофиброматоз может провоцировать развитие опухолей щитовидной железы.
• Сердечно-сосудистая система. У пациентов с диагнозом нейрофиброматоз развивается артериальная гипертензия, стеноз.

Диагностика нейрофиброматоза

Поводом для диагностики нейрофиброматоза 1 типа является наличие более 6 пятен светло-коричневого цвета на коже. Они возникают в период внутриутробного развития и в первые пару месяцев жизни. Характерным признаком заболевания являются пигментные пятна, расположенные в области паха, подмышек и на конечностях.

Серьезным поводом для обследования является наличие подкожных нейрофибром, спинальной шванномы и помутнение хрусталика. Прежде чем приступить к обследованию на диагностической аппаратуре, врач проводит сбор анамнеза, осматривает видимые признаки (пигментные пятна на коже, опухоли). Обязательным является неврологический осмотр для оценки координации движений.

В ходе обследования применяются методы диагностики:

• МРТ или КТ. Магнитно-резонансная и компьютерная томографии используются для визуализации позвоночника, внутренних органов, головного мозга. Эти методы точно определяют размер и локализацию опухолей.
• Рентген. Рентгенография позвоночника проводится с целью определения степени сколиоза.
• Электрокохлеография. Метод исследования, который используется для диагностики слуховой нейропатии, нарушений остроты слуха.
• Импедансометрия. Исследование позволяет определить место и причину нарушений в слуховой системе пациента.
• Офтальмоскопия. Является способом обследования глазного дна, позволяющим оценить сетчатку и зрительный нерв.

Помимо аппаратных исследований одним из основных методов диагностики является генетическое обследование и генеалогический анализ.

Лечение нейрофиброматоза

Инновационные решения в TomoClinic

Мы применяем томотерапию - метод подразумевает точное воздействие ионизирующего излучения на место локализации опухоли. Современные аппараты лучевой терапии не вредят окружающим здоровым тканям.

Лечение лучевой терапией

Лечение нейрофиброматоза предусматривает регулярный мониторинг состояния пациента, обнаружение и удаление опухолей, предоставляющих угрозу жизни. При лечении множественных нейрофибром назначается лучевая терапия.

Химиотерапия предусматривает внутривенное или пероральное введение медицинских препаратов, которые влияют на борьбу с симптомами болезни и провоцируют нормализацию обменных процессов. В период лечения пациент должен быть госпитализирован и постоянно находиться под контролем генетика, офтальмолога, невролога.

Часто проводится хирургическое лечение опухолей и устранение узелков Лиша при помощи криодеструкции. Криодеструкция - местный метод удаления новообразований под воздействием минусовой температуры. Операции при нейрофиброматозе необходимы для облегчения состояния пациента, а также для устранения косметических дефектов.

Эффективным методом лечения нейрофибром является лазерная хирургия. Терапия предусматривает выжигание опухоли небольшого размера при помощи максимально точного воздействия светового пучка.

Протоколы лечения

Для ознакомления с международными протоколами лечения от организаций ESMO и NCCN вы можете пройти по ссылке (зарегистрироваться, скачать PDF-файл) и узнать более детальную информацию о терапии нейрофиброматоза:

https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#site (Central Nervous System Cancers - рак центральной нервной системы), neurofibromatosis - нейрофиброматоз

https://www.esmo.org/Guidelines (Central Nervous System Cancers - рак центральной нервной системы),neurofibromatosis - нейрофиброматоз

Neurofibromatosis - нейрофиброматоз

После лечения нейрофиброматоза, особенно при поражениях опорно-двигательной или центральной нервной системы, пациентам показана реабилитация. Процедуры направлены на возвращение пациента к привычному образу жизни. При нарушениях позвоночного столба пациенту назначается лечебная физкультура и выполнение обязательных упражнений. Соответственно при расстройствах неврологического характера пациентам следует наблюдаться у профильного специалиста, проходить тестирование и общение с психологом.

12.2.5. Нейрофиброматоз

Нейрофиброматоз - тяжелое сис­темное заболевание, характеризую­щееся развитием множественных нейрофибром в подкожной клетчат­ке. У больных с нейрофиброматозом, как правило, выявляются рас­стройства эндокринной и вегетативной систем. Нейрофиброматоз счи­тают наследственным заболеванием.

Этиология заболевания недоста­точно выяснена. Об участии в раз­витии нейрофиброматоза эктодер­мы свидетельствуют случаи пораже­ния нервной системы, кожи, учас­тие мезодермы - изменения, на­блюдаемые в костной системе, и тот факт, что при злокачественном превращении нейрофибром обычно развиваются саркомы. У детей с нейрофиброматозом обнаружива­ются такие нарушения эмбриональ­ного развития ЦНС, как глиоматозные очаги, глиомы. Больные, стра­дающие этим заболеванием, неред­ко умственно или физически не­полноценны.

В соответствии с Меморандумом ВОЗ (National Neurofibromatosis Fo­undation) выделяют два нозологически самостоятельных заболевания.

Нейрофиброматоз I - известен как болезнь Реклинхгаузена, или периферический нейрофиброматоз, для которого характерно наличие множества гиперпигментированных областей (пятен цвета «кофе с мо­локом») и нейрофибром. Наследу­ется по аутосомно-доминантному типу. Частота в популяции 1:4000.

Нейрофиброматоз II - централь­ный, или двусторонний акустиче­ский нейрофиброматоз, характери­зуется опухолевым поражением VIII черепного нерва и другими интракраниальными новообразовани­ями. Первый симптом - глухота - развивается в первые 10 лет жизни. Наследуется по аутосомно-доми­нантному типу. Частота в популя­ции 1:50 000.

Клиническая картина. Первые симптомы заболевания в виде уве­личения объема мягких тканей од­ной половины лица могут быть вы­явлены при рождении ребенка или в первые годы жизни. Ткани мягкие, по структуре ничем не отличаются от нормальных. Кожа нормальной окраски, тургор ее не нарушен. Сли­зистая оболочка рта у детей 1 года - 2 лет имеет нормальный вид. В пер­вые 4 года - 5 лет жизни поставить правильный диагноз трудно, так как патогномоничные признаки ново­образования не выражены.

Возможны дополнительные сим­птомы - головные боли, голово­кружения, нарушение речи, интел­лектуальная недостаточность, дви­гательные нарушения, судороги, опухоли центральной и перифери­ческой нервной систем.

Диагностика заболевания в дет­ском возрасте затруднена в основ­ном из-за динамики развития кли­нических проявлений и отсутствия зависимости в выраженности мор­фологических нарушений и функ­циональных расстройств. В первые годы жизни предположить диагноз нейрофиброматоза можно по отде­льным непостоянным сопутствую­щим клиническим симптомам: бо­льшой размер одной ушной ракови­ны, одной половины носа, наличие макродентии молочных или зачат­ков постоянных зубов. Постепенно с возрастом начинают проявляться типичные симптомы заболевания.

Наиболее ранний симптом после 4-5-летнего возраста - появление пигментных пятен на коже тулови­ща (грудь, живот, спина) кофейно­го цвета. Постепенно меняются структура и окраска кожи лица в пораженной области - кожа в па­тологическом очаге как бы стареет быстрее здоровых участков (снижа­ется тургор, появляются морщины и пигментная окраска). Этот симп­том становится четко выражен­ным к 10-12-летнему возрасту (рис. 12.22).

Рис. 12.22. Нейрофиброматоз полови­ны лица, пигментные пятна.

Слизистая оболочка полости рта в очаге поражения также изменяет нормальную структуру, теряет блеск, становится гладкой («лако­вой») и приобретает чуть желтова­тый оттенок. В толще мягких тка­ней щеки (наиболее поражаемая область у детей) к 10-12 годам па­льпируются тяжи или, опухолевые узлы. Нарушается функция ветвей лицевого нерва и развивается парез мимических мышц лица.

Рентгенологическое исследование лицевого скелета выявляет наруше­ние формообразования челюстных костей. Кость имеет очаги остеопороза. При исследовании костей че­репа обнаруживаются изменения турецкого седла (при развитии гли­омы зрительного нерва), которое увеличивается в размере.

При внутрикостной локализации опухолевых узлов наблюдаются вздутие кости, в частности в ниж­ней челюсти, увеличение объема альвеолярных отростков челюстей и размера зубов на стороне пораже­ния. Характерна асимметрия чере­па, особенно костей лица: умень­шение размера лицевых костей всей половины черепа на стороне пора­жения и перестройка костной структуры по типу гипертрофиче­ского остеопороза, недоразвитие скуловой кости и истончение ску­ловой дуги на стороне поражения.

В зоне узлов возможно наруше­ние формирования нижней челю­сти - недоразвитие мыщелкового и венечного отростков, уменьшение размера ветви и тела челюсти, частичная адентия с беспорядочным расположением непрорезавшихся зубов в теле челюсти.

Рентгенологические признаки костно-суставных изменений при нейрофиброматозе I типа: сколиоз, кифосколиоз, псевдоартроз большеберцовой кости, деформация грудной клетки, псевдоартрозы лу­чевой и локтевой кости, ключицы, но наиболее частый сопутствующий симптом - сколиоз.

Диагностика и дифференциаль­ная диагностика основаны на ана­лизе анамнеза, особенно семейно­го. Дети с нейрофиброматозом нуждаются в МГК. Клинические признаки, не имеющие абсолютной специфики в разные возрастные периоды, требуют дополнительных исследований. Проводят УЗИ-допплерографию, при которой можно определить структуру, распростра­ненность процесса, особенности кровотока.

Результаты КТ и МРТ могут слу­жить диагностическими критерия­ми нейрофиброматоза I и II типов, так как позволяют выявить внутри­черепные опухоли, уточнить харак­тер костных изменений, изменение объема черепа.

I типа:

Обнаружение при дневном свете не менее 5 пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей допубертатного периода, и не менее 6 таких пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном периоде;

Наличие двух и более нейрофибром любого типа или одной плексиформной нейрофибромы;

Множественные мелкие пигмент­ные пятна (типа веснушек) в под­мышечных или паховых складках;

Дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истонче­ние кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него;

Глиома зрительного нерва;

Два и более узелков Леша на ра­дужке при исследовании с помо­щью щелевой лампы;

Наличие у родственников первой степени родства (родные братья, сестры, дети) нейрофиброматоза I типа согласно вышеперечислен­ным критериям.

Диагноз нейрофиброматоза I ти­па должен рассматриваться, если у пациента обнаружено не менее двух из семи перечисленных критериев при условии отсутствия других бо­лезней, их вызывающих.

Критерии постановки диагноза нейрофиброматоза II типа:

Обнаружение опухолевых масс, удовлетворяющих диагнозу невриномы слухового нерва в обоих внутренних слуховых каналах при исследовании с помощью КТ или МРТ;

Наличие у родственников первой степени родства двусторонней невриномы слуховых нервов и одно­го из следующих критериев у пробанда:

а) односторонняя опухоль во внутреннем слуховом канале, соответствующая диагнозу невриномы слухового нерва при исследовании с помощью КТ или МРТ;

б) плексиформная нейрофиброма или два из следующих крите­риев:

Менингиома, глиома, нейро­фиброма любой локализации;

Любая внутричерепная или спинномозговая опухоль, обна­руживаемая с помощью МРТ.

Диагноз нейрофиброматоза II ти­па должен рассматриваться при об­наружении у пациента одного из двух приведенных критериев.

Лечение нейрофиброматоза I ти­па хирургическое, однако полного излечения достичь не удается. По­казания к операции определяются степенью функциональных и эстетических нарушений. Хирургиче­ское лечение не дает стойкого эсте­тического эффекта. При деформа­ции прикуса показаны ортодонтическое лечение и рациональное протезирование. Дети должны на­ходиться на диспансерном учете. Комплексное лечение проводят по индивидуальным показаниям.

Нейрофиброматоз II (второго) типа (НФ2) - аутосомно-доминантное наследственное заболевание, которое наследуется или возникает спонтанно, характеризующееся образованием множественных доброкачественных опухолей, преимущественно шванном и менингиом, локализующихся в центральной нервной системе и по ходу периферических нервов. Несмотря на доброкачественную природу новообразований, заболевание часто приводит к летальному исходу вследствие формирования внутричерепных неоперабельных опухолей, нарушающих функции мозга. Медикаментозного лечения этой болезни не существует, более того, пациенты вынуждены подвергаться многократным хирургическим вмешательствам по удалению опухолей, что рано или поздно приводит к глухоте и слепоте. Развитие заболевания связано с повреждением гена NF2 . С мутациями в этом гене связано как образование спорадических шванном и менингиом по всему телу, так и развитие опухолей, на первый взгляд не связанных с нейрофиброматозом, например, злокачественных мезотелиом.

Эпидемиология

Нейрофиброматоз II типа встречается у 1 из 50 тысяч новорожденных.

Этиология

Ген НФ2 локализуется на длинном плече 22 хромосомы (22q12) и кодирует синтез супрессора опухолевого роста - белка мерлина или шванномина. Свойства и структура мерлина очень близки к трём гомологичным белкам - эзрину, радиксину и моэзину (откуда он и получил своё название M oezin E zrin R adixin L ike proteIN ). Все эти белки функционируют как мембранные организаторы и обеспечивают в первую очередь построение и функционирование клеточного скелета (системы микротрубочек). Наибольшее значение данные белки имеют в регулировании пролиферации клеток нейроэктодермального происхождения.

Мутация одного кодирующего синтез мерлина гена НФ2 на клеточном уровне не проявляется, так как аллельный ген производит РНК для синтеза достаточного для нужд клетки белка. При его повреждении (в «результате второго генетического события») синтез нормального мерлина в клетке прекращаеся, динамическое равновесие регуляции роста смещается в сторону пролиферации и возникает доброкачественный опухолевый рост.

Клиническая картина

Возникающие при нейрофиброматозе II типа опухоли - доброкачественные, но более биологически агрессивные по сравнению с новообразованиями при нейрофиброматозе I типа. Вероятность развития ассоциированных злокачественных опухолей у больных с НФ2 увеличивается незначительно.

Диагностика

Абсолютным диагностическим критерием НФ2 являются двусторонние невриномы VIII нерва. Также диагноз НФ2 устанавливается при определении у больного, имеющего прямого родственника с данным заболеванием, либо односторонней невриномы VIII нерва, либо сочетания двух или более следующих признаков:

• нейрофибромы
• менингиомы (одна или несколько)
• глиомы (одна или несколько)
• шванномы, включая спинальные (одна или несколько)
• ювенильная задняя субкапсулярная лентикулярная катаракта или помутнение хрусталика

Пятна цвета «кофе с молоком» наблюдаются примерно у 80 % больных НФ2, но диагностического значения не имеют.

Лечение

При двусторонних невриномах и сохранном слухе, лечение рекомендуется начинать с опухоли меньшего размера, при снижении слуха – со стороны лучше слышащего уха. Если после полного удаления опухоли слух с этой стороны сохраняется удовлетворительным, то следует удалять другую опухоль. Если слух сохранить не удалось, в отношении остающейся невриномы рекомендуется выжидательная тактика, при нарастании симптоматики – частичное удаление опухоли (в связи с высоким риском развития глухоты).

Если не связанные с НФ2 невриномы и нейрофибромы только смещают слуховой нерв, то при НФ2 опухоль в виде виноградных гроздьев часто распространяется между волокнами 8 нерва, что затрудняет сохранение слуха у этих больных. Также при НФ2 затруднено отделение опухоли и от других черепных нервов, в первую очередь - от лицевого.

При наличии других внутричерепных новообразований, показано их хирургическое удаление, если это позволяют локализация и размеры образования, или проведение радиохирургического лечения.